Cơ chế bệnh sinh của nghiện, mô hình thực nghiệm và những thay đổi về dẫn truyền thần kinh trong não bộ

>> Nghiện ma túy, cơ chế gây nghiện loại ma túy kích thích thần kinh gây ảo giác (Kỳ 1)

                        >> Nghiện ma túy, cơ chế gây nghiện loại ma túy kích thích thần kinh gây ảo giác (Kỳ 2)                       

Trong thực nghiệm gây nghiện cho động vật rồi giết và khảo sát các vùng thì thấy chủ yếu ở vùng rìa là có tăng dopamin. Người ta còn có thể khảo sát trên con vật sống bằng cách nhốt con chuột thí nghiệm vào trong một cái lồng có bàn đạp, với máy kích thích điện có điện cực cắm chính xác vào những vùng nhất định trong hệ thống rìa của con chuột theo phương pháp định vị (Hình 2). Khi kích kích thích vào những vùng đó thì thấy con chuột có thay đổi hành vi, ví dụ như vào vùng hypothalamus và nhân amydala thì con vật có biểu hiện sợ hãi và tránh bàn đạp, hay như vào vùng nhân bụng giữa của hạ khâu não thì con vật cáu giận. Đặc biệt khi kích thích vào vùng nằm giữa nhân amydala sang vùng mái thì con vật có vẻ thích thú và có thể tự đạp vào bàn đạp liên tiếp để có cảm giác đó thậm chí mải đạp bỏ cả ăn uống. Sau này các nhà tâm thần học gọi đó là vùng của “chu trình hưởng thưởng” (xem dưới) nhưng tất nhiên là còn có sự tham gia của nhiều vùng khác nữa chẳng hạn như vỏ não nhất là vùng nhận biết của thuỳ trán trước. Người ta đã xác định được trong những hoàn cảnh này thì chất dẫn truyền thần kinh chính là dopamine. Trong thí nghiệm với chất ma tuý cũng có thể làm như vậy hoặc giết con vật để xác định chất dẫn truyền thần kinh nào và tăng giảm ở khu vực nào hay theo dõi trên con vật sống. Nhưng lý thú hơn là người ta thêm một bộ phận tự động tiêm chất gây nghiện cho con vật mỗi khi con vật đạp vào một chiếc cần. Đến khi con vật đã nghiện thì biết tự động tìm tới bàn đạp, đạp để thoả mãn cơn nghiện. Một phản xạ có điều kiện đã được hình thành.

Hình 2. Thí nghiệm trên chuột theo dõi qua điện cực đặt tại não

Ở người Mash DC & cs (6) đã xác định trên những người nghiện ma tuý chết vì dùng quá liều cũng như ở người sống qua hình ảnh học não thì thấy lượng dopamine tăng gấp đôi ở vùng striatum bụng người sử dụng cocaine so với người cùng tuổi không sử dụng (1). Họ đã chứng minh là ở người sống cũng như được thử ngay sau khi chết thì cơ chế tác dụng của các chất ma tuý kích thích là làm yếu khả năng của chất vận chuyển dopamine DAT (Dopamine transporter nghĩa là những chất vận chuyển dopamine tới nơi giáng hoá và khi yếu thì sẽ có tích dopamine không giáng hoá được). Khi nghiện cocaine người ta thấy có tích những vị trí kết hợp chất vận chuyển ấy tại vùng rìa thể vân (limbic striatum). Có thể kết luận như Weiss F. và cs (7) cho rằng hiện nay đã có nhiều bằng chứng cho thấy là có rối loạn về dẫn truyền dopamine tại nhân accumbens của não, nơi bị hoạt hoá khi dùng ma tuý như cocaine hay rượu trong cơn nghiện ma tuý cũng như khi cai nghiện. Nói tóm lại nghiện ma tuý có liên quan chặt chẽ với những thay đổi tế bào não trung ương và sự chuyển hoá của một số chất dẫn truyền thần kinh đặc biệt là chất dopamine, điều mà hầu như tất cả các nhà nghiên cứu đã đồng thuận kể cả đối với các chất gây giảm đau như thuốc phiện và dẫn xuất mà ta sẽ bàn ở phần dưới. Nhưng cơ chế gây tăng mỗi chất có khác nhau. Nếu xem lại xináp giây thần kinh tiết dopamin thì chất dẫn truyền này được tổng hợp từ trục thần kinh rồi tích trong các bọng trong bầu trước xináp. Khi có kích thích các bọng đó giải phóng chất dẫn truyền vào trong khe xináp để tác động lên các rexepto tương ứng và kích thích thần kinh đích tiếp nhận. Một phần chất dopamin được tái thu hồi vào giây thần kinh tới để được dùng lại hay thoái hoá, một phần bị thoái hoá ngay trong khe xináp (Hình 3).

Hình 3. Xináp thần kinh tiết dopaminvà cơ chế tác dụng của các chất ma tuý tại đây

Hiện nay người ta đã biết nhiều chất ma tuý tác dụng vào vùng xináp này. Cocaine phong bế sự tái thu hồi chất dopamin bởi giây thần kinh phát; amphetamin và các dẫn xuất tác dụng ở 2 chỗ; làm tăng sự phóng thích dopamin đồng thời phong bế sự tái thu hồi. Chất nicotine thuốc lá cũng tác dụng bằng 2 con đường, một vẫn là tăng tiết dopamin nhưng mặt khác lại giảm giáng hóa chất ấy qua ức chế chức năng enzym monooxydase. Rượu cũng làm giảm hoạt động của enzym này. Riêng thuốc phiện và dẫn xuất như morphin, heroin thì cơ chế có khác lúc ban đầu song về cuối cũng vẫn là tăng dopamin tại mấy trung khu não bộ đã kể nhưng một cách gián tiếp.Các chất thuốc phiện có rexepto riêng nhiều ở giây thần kinh cảm giác nhất là ở tuỷ sống (gọi là m-opiace rêxepto) cho nên mới có tác dụng giảm đau. Việc phát hiện ra các chất endorphin (một thứ morphin nội sinh) làm cho người ta đặt ra giả thuyết là nghiện morphin hay thuốc phiện nói chung, là do làm thay đổi các rexepto hoặc làm thay đổi hoạt động bên trong tế bào hoặc gây ra những chất chống morphine.  Whisler J & cs (8) đã chứng minh là các chất thuốc phiện như morphine không có khả năng gây giải mẫn cảm và gây nhập nội bào các rêxepto (endorphin khi liên kết với rêxeptor thì được thu thập vào bên trong tế bào và bị tiêu huỷ đi còn morphin thì không như thế mà gắn chặt với rêxeptor và làm giảm số đó trên bề mặt tế bào nên chúng không bị tiêu huỷ đi. Hơn nữa Chieng B. & al (9) đã chứng minh là chất thuốc phiện có tác dụng ức chế một số neuron tiết dopamin và khi không có thuốc phiện nên không có ức chế các neuron này, chúng được giải phóng mà tiết ồ ạt chất dopamin gây nên những rối loạn. Khi không có thuốc phiện thì đã gây ra một sự mất cân bằng bệnh lý mà ma tuý đã tạo ra. Nhưng những giả thuyết trên chưa giải thích được hết sự lệ thuộc của người mắc nghiện.

Khi người đã mắc nghiện có hiện tượng bị lệ thuộc vào chất ma tuý gây nghiện nghĩa là nhu cầu dùng chất ma tuý càng ngày càng tăng mà nếu không có sẽ có những rối loạn ở thần kinh trung ương gọi là bị thuốc hành có thể dẫn đến những hành vi bạo lực. Có thể phân biệt ra hai thể lệ thuộc do nghiện: lệ thuộc về thể xác và lệ thuộc về tinh thần.

Lệ thuộc về thể xác (physical dependance) có nghĩa là khi đã mắc nghiện mà không cung cấp đủ chất ma tuý như nhu cầu thì sẽ gây ra những phản ứng thể xác mà người ta thường gọi là bị “thuốc hành”. Loại lệ thuộc này chỉ hay gặp ở nghiện thuốc phiện và các dẫn xuất. Ở con vật bị gây nghiện người ta cũng thấy những triệu chứng tương tự ở người như run rẩy, đau đớn dưới hình thức co quắp thậm chí lăn lộn, mồ hôi vã ra, có thể ỉa đái tung toé, huyết áp cao, nhịp tim nhanh. Đây là những triệu chứng của rối loạn hệ thần kinh giao cảm. Cơ chế bệnh sinh về sự lệ thuộc về thể xác thì cũng có nhiều ý kiến nhưng nói chung đều cho rằng do sử dụng lâu nên cơ thể đã thích nghi như thay đổi hoạt động tế bào, tạo ra những peptid chống ma tuý. Cho nên có tình trạng dung nạp và càng ngày càng mạnh do liều dùng càng ngày càng nhiều hay càng cao. Vì thế, khi đã tạm gọi là cai được,  nếu người nghiện dùng lại với liều cao ngay thì có thể bị ngộ độc do quá liều bởi vì cân bằng mới do nghiện tạo ra đột ngột thay đổi khi cai cơ thể không thích nghi kịp sinh ra rối loạn hoạt động thần kinh nhất là hệ giao cảm gây ra những triệu chứng đã kể trên. Cứ trông con nghiện không có thuốc, run rẩy, mồ hôi ra như tắm, lăn lộn đau đớn, nôn mửa, đái ỉa không kiểm soát nổi thì nhiều người cho rằng tình trạng lệ thuộc thể xác ấy là chính và đưa ra lý thuyết là người nghiện tìm cách tránh những khó chịu do thiếu thuốc gây ra; khó chịu này càng mạnh khi nghiện càng nặng. Đó là lý thuyết "củng cố âm" (renforcement negatif) đã được A. Wikler đề ra từ 1948. Gần đây người ta cải tiến hơn cho rằng “sướng” và “khổ” là hai mặt của một vấn đề. Sau cảm giác sướng thì có cảm giác khổ. Như vậy, sau cái khoái lạc do ma tuý gây ra thì có cái dau khổ đến nhưng chậm hơn và dần dần, cho nên khi ấy người nghiện lại tìm đến ma tuý mà tránh cái trình trạng không mong muốn ấy. Nhưng oái oăm là càng dùng nhiều thì cảm giác này càng tăng. Người ta nhận thấy giả thuyết này không đúng với các loại thuốc gây kích thích như cocaine, amphetamine. Khi cai loại ma tuý này chúng ít gây ra những phản ứng kịch liệt như khi cai thuốc phiện hay dẫn xuất của nó. Dẫu sao vẫn có sự lệ thuộc tâm thần mãnh liệt không kém với thuốc phiện.

Sự lệ thuộc về tâm thần có cơ chế phức tạp hơn vì có liên quan đến tính tình, hành vi. Con nghiện bị thôi thúc tự đi tìm chất ma tuý để thoả mãn cơn nghiện thậm chí nếu không có thì có thể đi ăn cắp, ăn cướp giết người để có, cũng chỉ với mục đích là thoả mãn cho được cơn nghiện của mình. Khi cơn nghiện qua, người đó cũng biết những hành vi đó là xấu xa nhưng cơn nghiện tới thì không cưỡng lại được. Nếu sự lệ thuộc về thể xác có thể mất đi khi cương quyết không cung cấp ma tuý trong vài tuần đến vài tháng thì sự lệ thuộc tâm thần rất khó làm mất đi, nó kéo dài hàng năm và là cơ sở cho việc nghiện lại sau khi cai (trừ khi có một quyết tâm cao, hay một sự thay đổi môi trường).

Hình 4. Chu trình “hưởng thưởng” với hoạt dộng của dopamine tới các vùng khác nhau trong não bộ

Bởi vì, theo Koob G.F & al (10), sự phối hợp giữa giảm chức năng của các chất dẫn truyền thần kinh do đặc tính tăng cường của ma tuý gây nghiện với việc kéo theo các hệ thống não trong đó có nhân amydala đã làm thay đổi của sự hưởng lạc, cuối cùng dẫn đến bắt buộc phải đi tìm ma tuý và tăng liều dùng, đó là đặc điểm chủ yếu của nghiện.

Trên thực nghiệm sự lệ thuộc tâm thần khó phát hiện hơn. Ở con vật được gây nghiện có phối hợp động tác cho nó đạp vào một cái cần thì được chích ma tuý (nghĩa là tạo ra một thứ phản xạ có điều kiện). Khi con vật đã mắc nghiện thì nó sẽ tự tìm tới cần đạp để được hưởng khoái lạc của ma tuý. Cung phản xạ có điều kiện này nếu được củng cố, trở thành một bản chất thì rất khó huỷ bỏ. Nếu thôi không cho con vật chất ma tuý một thời gian thì nó hết lệ thuộc thể xác và hết nghiện. Nhưng khi đặt lại nó vào trong hộp làm thực nghiệm cũ có cần đạp thì lập tức con vật tới chỗ cần đạp để hy vọng có được chất ma tuý mà trước đây đã gây nghiện cho nó.

Cũng trên thực nghiệm người ta đã thấy được cơ sở vật chất của cơn nghiện thông qua những nghiên cứu về thay đổi chất truyền thần kinh dopamin mà ba nhà bác học được giải thương Nobel năm 2000 đã tìm ra. Trên cơ sở những phát hiện thực nghiệm người ta đã đề xuất ra cái mà được gọi là “chu trình hưởng thưởng”  (reward cycle) trong não (11). Bình thường khi một tín hiệu báo là có “thưởng” thì tín hiệu đó lên vỏ não vùng giác quan tương tứng để được xử lý để làm thay đổi hoạt động của mộ số vùng mái não (tegmentum). Tại đây, chất dẫn truyền dopamin được tiết ra và dẫn đến nhân acumbens, amydan và vùng vỏ não trước trán (Hình 4, mũi tên chấm). Nhân acumbens can thiệp vào trong hoạt động vận động của con vật, còn vùng vỏ trán thì giúp tập trung sự chú ý. Tất cả các mục tiêu ấy được nối lẫn với nhau và đều dẫn tới hạ khâu não (Hình 4. mũi tên liền) báo cho trung tâm này biết là có thưởng. Như thế mỗi cấu trúc của não bộ đều có phần mình tham gia vào các khía cạnh vận động, nhận biết và cảm xúc của đáp ứng. Khi dùng những chất ma tuý thì làm tăng rối loạn điều hoà của hệ thống hưởng thưởng tại não (12). Các chất ma tuý tăng ngưỡng não với thưởng. Ở vùng mái não (tegmentum, nhân acumbens) tăng tiết rất nhiều dopamin. Từ đó dopamin tác động lên vùng hạ khâu não là trung tâm của những cảm giác thoả mãn. Cho nên nhiều tác giả đưa ra lý thuyết "củng cố dương tính" (renforcement positif) nghĩa là dùng chất ma tuý không phải vì sợ ma tuý "hành" mà là để tạo ra những cảm giác "khoái lạc". Lý thuyết này được nhiều sự đồng tình hơn nhưng vẫn còn bị phản bác vì câu hỏi được đặt ra là nhiều sự khoái lạc như ăn, uống, làm tình lại không gây nghiện.

Nhưng cũng từ thực nghiệm cho thấy với chất ma tuý rất dễ tạo ra một phản xạ có điều kiện giữa khoái lạc do tiêm chích ma tuý với bất kỳ một tác nhân hành động nào khác xảy ra trong môi trường xung quanh trong khi ma tuý đang tác dụng. Ví dụ như nếu phối hợp động tác cho con chuột đạp vào một cái cần thì được chích ma tuý. Sau nhắc lại nhiều lần, con vật sẽ tự tìm tới cần đạp để được hưởng khoái lạc của ma tuý. Và ngay khi con vật mới đặt chân lên cần đạp người ta đã thấy tăng sản xuất dopamin trong não, thậm chí chỉ cần trông thấy cần đạp là đã có phản ứng và sự tăng tiết dopamin. Đó là cơ sở cho những thay đổi về hành vi của con vật. Cung phản xạ có điều kiện này nếu được củng cố, trở thành một bản chất thì rất khó huỷ bỏ, phải tạo ra một phản xạ có điều kiện khác hoặc thay đổi hẳn môi trường trong một thời gian dài. Nestler I.J (11) đã kết luận là dùng ma tuý lâu dài đã gây ra những thay đổi cố định tại não ở mức độ tế bào và phân tử; những thay đổi tại khâu sao chép gen, RNA và xử lý protein cũng như cấu trúc tại xináp là cơ sở của những bất thường bên ngoài về hành vi.

Từ thực nghiệm mà suy ra thì có thể hiểu tại sao ở người nghiện không khó khăn lắm trong việc cai thể xác mà rất khó cai về tinh thần. Ai cũng có thể cai được theo cái nghĩa ngắn hạn, quý hồ chịu để cho cách ly không dùng ma tuý trong vòng mấy tuần. Biết bao nhiêu báo cáo thành công trong cai nghiện chỉ là kết quả nhất thời đối với sự lệ thuộc về thể xác. Cũng những báo cáo trung thực theo dõi những người được cai nghiện trên thì đều cho nhận xét là trên 90% trở về lại mắc nghiện lại. Trong những ngày đầu của cai nghiện khi có cơn vật vã thì dùng một số thuốc an thần (mà không gây nghiện như methadon nay hay được dùng) là con nghiện có thể "bình thường" trở lại. Nhưng cái khó là loại bỏ được sự lệ thuộc về tinh thần. ở  người nghiện, chất ma tuý đã làm tăng tiết đopamin kéo dài cho nên sự hình thành những cung phản xạ có điều kiện rất mạnh, nhiều phức tạp và vững chắc giữa cảm giác khoái lạc với ma tuý hay với những tín hiệu đi theo như mùi, vị, hình ảnh chất bột hay ngay khi chỉ cần trông thấy cái ống tiêm dùng để chích ma tuý. Chúng gây ra một sự tăng tiết dopamin trong não kéo dài với sự hình thành các cung phản xạ có điều kiện khá chắc chắn rất khó gột bỏ và đó là tác nhân khởi phát cho một đòi hỏi mãnh liệt được thoả mãn nhu cầu. Cho nên thông thường những con nghiện dù có đưa vào trại một thời gian thì chỉ có thể cai được sự lệ thuộc về thể xác chứ sau đó trả về gia đình thì tối đại đa số lại nghiện trở lại. Trong các tài liệu về nghiện ma tuý cũng như các bài thuốc đề ra để cai nghiện tối đại đa số là các biện pháp đối phó với sự lệ thuộc thể xác. Các thuốc dùng dù cách trình bày có là gì chăng nữa thì cũng là giảm cơn con nghiện bị hành như giảm đau (methadone) hay đối kháng (thuốc chống morphine). Mới đây, Dwoskin LP (12) 2002 đề xuất dùng lobeline, một chất kích thích hô hấp đã được dùng trong cainghiện thuốc lá, vào trong cai nghiện các chất kích thích như amphetamine. Các tác giả nhận thấy lobeline làm thay đổi cơ chế dự trữ và giải phóng dopamine. Nhưng có lẽ cũng chỉ đúng với amphetamine còn thực nghiệm trên chuột lobeline không loại trừ được phản xạ có điều kiện ở con chuột tự tìm cách tiêm chích ma tuý. Một cách cai nghiện cũng nên cần được thảo luận đó là dùng sốc điện. Nó có tác dụng vì có thể làm thay đổi cung phản xạ có điều kiện đã được tạo ra trong quá trình mắc nghiện. Nhưng người ta không dùng vì nó gây co giật khi luồng điện đi qua và trông như một cuộc tra tấn cực hình. Một số người, nhất là ở phương Tây đầy đầu với khái niệm nhân quyền cá nhân đã phản đối kịch liệt. Nhưng nếu xem lại những cảnh gia đình có con em nghiên hút khổ sở như thế nào thì có lẽ ngay chính bản thân những người chí thân ấy cũng đồng tình với biện pháp “dã man” nếu thực sự đưa được cả một tập thể lớn ra khỏi cảnh bần cùng.  

Muốn cai cho bằng được sự lệ thuộc về tinh thần thì cần phải tạo ra một môi trường mới không còn có sự nhắc lại những tác nhân có liên quan đến ma tuý. Kinh nghiệm đặc biệt trong chiến tranh Việt Nam cho thấy rất rõ. Khi lính Mỹ qua đánh nhau ở Việt Nam tỷ lệ nghiện ma tuý rất cao, nhưng sau khi về nước giải ngũ thì hiện nay tỷ lệ còn nghiện không lớn hơn tỷ lệ thấy trong dân chúng Mỹ.

Như vậy, cơ sở vật chất của tình trạng nghiện là ở não có sự tiết dopamin và sự hình thành những cung phản xạ có điều kiện vững bền. Sự hình thành những thay đổi lại phụ thuộc vào hai yếu tố rất cơ bản là thể chất và môi trường.

Hiện tượng mà ai cũng thấy là có những người dễ mắc nghiện có người khó hoặc khi đã nghiện lại có người dễ cai mà có người khó cai hay không cai nổi. Đó là do thể chất của mỗi người, một lĩnh vực mà khoa học chưa chứng minh được cụ thể nhưng rõ ràng là những tác động âm tính củamôi trường là điều kiện thuận lợi để thể chất "yếu ớt" dễ bị sa vào nghiện ngập. Cho nên, các trẻ em khi cá tính chưa hoàn chỉnh, thể chất còn yếu ớt, đấy là yếu tố đễ mắc nghiện do đua đòi. Lại thêm  trong thời kỳ đang lớn nên thường có tâm lý muốn khẳng định cá thể của bản thân nên cũng thích làm ra vẻ mình đã là người lớn, tự cho mình đã là trưởng thành. Một biểu hiện rất hay thấy là khi trẻ con tập toẹ hút thuốc, chúng hay có thái độ vênh vang khi ngậm điếu thuốc. Hơn nữa cũng phải kể đến cái tâm lý tò mò muốn biết những cái "lạ" mà xung quanh một số người đang lén lút làm. Những người dạy dỗ trẻ em nhất là bậc cha mẹ cần chú ý đến tâm lý của con em mình để có một biện pháp giáo dục thích đáng.

Nhưng có lẽ quan trọng hơn cả là yếu tố môi trường và chính nó tác động lên thể chất và qua rất nhiều thế hệ có thể tham gia vào sự hình thành thể chất. Trong môi trường đặc biệt là môi trường xã hội, con người thường xuyên chịu tác động của những yếu tố vật chất cũng như tinh thần dương tính (làm vui, sướng) hay âm tính (gây buồn đau) được gọi chung dưới danh từ là stress. Sinh lý học đã cho biết mọi stress đều làm não tăng tiết catecholamin, nhưng những stress âm tính thường có tác dụng kéo dài hơn. Do đó, người ta đã cho rằng tình trạng nghiện thường là do buồn, làm tăng dopamin trong não và những người trong tình trạng như vậy sẽ dễ tìm đến ma tuý để làm tăng tác dụng của dopamin hơn nữa nhằm quên đi sự lo lắng và tạo ra được một cảm giác "thoả mãn" cần thiết. Chính vì thế mà nghiện ma tuý hay thấy ở những người trong gia đình có chuyện không vui hay ở người thiếu lý tưởng như lính Mỹ sang đánh nhau tại Việt Nam.

Kết luận

Trong công tác phòng, chống ma tuý vai trò của xã hội đứng hàng đầu. Muốn công việc cai nghiện có hiệu quả cần phải tìm ra một giải pháp nào làm thay đổi môi trường sống của từng con nghiện. Đó là câu hỏi hóc búa nhất trong việc phòng, chống ma tuý. Trong khi chờ đợi tìm ra được một phương pháp sinh học làm giảm tiết dopamin hay cắt được các cung phản xạ có điều kiện xấu có liên quan đến ma tuý thì muốn cai nghiện có kết quả cần tạo cho người nghiện một môi trường mới khác cái mà trong đó người ta dễ mắc nghiện. Giải pháp cho câu hỏi này còn nằm ở phía trước. Có lẽ, khi hiểu rõ cơ chế của tình trạng nghiện mỗi gia đình có nạn nhân của ma tuý phải tự tìm lấy giải pháp và xã hội cũng phải có sự hỗ trợ tích cực.